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柯君医药创新设计的大环类新型冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂成果发表
2024年9月-中国.上海 近日，上海柯君医药科技有限公司宣布，公司药物化学研发团队通过封闭代谢位点、降低拟肽性、大环化等综合策略设计了一类新型的大环3CL蛋白酶抑制剂。凭借这一发明的卓越创新性和对学术发展的深远影响，相关成果成功发表在著名期刊《Bioorganic & Medicinal Chemistry》上，并同时申请了相关专利（WO2023/125825 A1），这标志着柯君医药在全球生物医药创新领域的又一突破性的成就。
原文链接：http://doi.org/10.1016/j.bmc.2024.117846
新冠病毒的3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶（简称3CL蛋白酶，也称为主蛋白酶）是一种半胱氨酸蛋白酶，它负责加工切割由病毒RNA所翻译的多聚蛋白（polyprotein），生成RNA聚合酶（RdRp）等多种非结构蛋白。因此，3CL蛋白酶是新冠病毒复制过程中重要的功能蛋白。3CL蛋白酶催化位点的结构高度保守，是理想的直接抗病毒药物作用靶点，由辉瑞公司开发抗新型冠状病毒特效Paxlovid®中的主要抗病毒成分奈玛特韦就作用于该靶点。
然而，由于包括奈玛特韦在内的多种已经获批上市的新冠主蛋白酶抑制剂多数属于共价型拟肽化合物，这类化合物的主要缺陷是体内氧化代谢快，需要联用CYP450酶抑制剂（主要是利托那韦）来干预药代路径中的酶活性，从而延缓主蛋白酶抑制剂自身的体内代谢，增加体内暴露量，进而在有限的药物代谢期间增强药效。因此，如Paxlovid®是由奈玛特韦和利托那韦联用的组合制剂。利托那韦的引入虽然能够改善药代，但同时也会导致严重的药物相互作用（DDI），Paxlovid®说明书中明确列举了超过140种可能与其发生DDI的药物，这使其在临床应用上受到诸多限制，尤其是对于广泛的有基础疾病的患者日常用药带来了额外的风险和选择困难。因此，改善化合物的药代行为，开发不需要联用利托那韦的新冠3CL蛋白酶抑制剂一直是新冠药物研发中的热点和难点。
柯君医药设计的大环类3CL蛋白酶抑制剂化合物对3CL蛋白酶的抑制活性与辉瑞的奈玛特韦基本相当，同时，此系列化合物对人肝微粒体的半衰期（t1/2> 180 min）明显好于奈玛特韦（t1/2= 20.6 min），预示其能够在不需要代谢增强剂的情况下即可获得良好的体内药代表现。这一研究结果在同行评审中受到了极高的评价，并于2024年9月1日发表在知名期刊《Bioorganic & Medicinal Chemistry》上。同时，公司对于该发明也已申请了相关专利（WO2023/125825 A1）。